多发性硬化（MS）是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，会导致患者出现各种神经系统症状1。认知功能障碍是MS患者的核心症状之一，与脑萎缩密切相关，多项回顾性研究表明，实现无疾病活动证据（NEDA）-3的患者仍会发生脑部微结构损伤或存在明显的脑萎缩2,3。为了更好使患者回归正常生活，MS治疗目标在不断更新。用于MS缓解期的标准治疗方案——疾病修正治疗（DMT）药物4也在不断推陈出新。那么，在探索MS诊治的道路上，MS治疗目标的发展历程如何？脑容量丢失（BVL）被纳入到MS治疗评价指标中的意义为何？以及近期上市的DMT药物奥扎莫德的疗效及NEDA-4达标情况如何？来自山西医科大学第一医院的张美妮教授围绕MS的治疗目标进行了精彩讲解。本文整理如下。
MS的治疗目标经历了哪些演变？
(资料图片)
随着MS临床研究的进步，DMT药物的选择也逐渐增多，带来的获益不断突破，使得MS治疗的目标也在不断地提升，已逐渐从单一向多维转变。
起初MS治疗侧重于减少复发次数，随着影像学技术发展，MRI的影像学指标逐渐被加入评价标准。为更全面反映疾病活动和药物的疗效，2014年首次提出“无疾病活动证据（NEDA）-3”，即无复发、无确认的残疾进展、无MRI活动病灶5，随后被用于多项Ⅲ期临床研究。但NEDA-3更倾向于反映疾病炎症活动，不能充分解释神经退行性疾病的进展，因此其反映神经退行性改变相关的脑萎缩、认知功能障碍的能力有限，对长期预后的预测性较差5,6,7。2016年，脑容量丢失（BVL）作为疾病恶化和进展的客观衡量标准，被纳入NEDA评估指标中，形成NEDA-48,9，目前也应用于临床研究中。此外，随着对MS疾病的深入认识及新的DMT药物出现，还有一些指标在不断加入，丰富MS治疗目标。
NEDA-4纳入BVL指标有何重要意义？
NEDA-3主要反映疾病炎症活动，而不能充分解释神经退行性疾病进展的弱点5,6,7，因此临床上需要能够更全面地反映认知功能状态的评估指标。
脑萎缩定义了脑容量的不可逆损失，是衡量MS神经退行性变性的有效、敏感及可重复指标，可以预测未来身体残疾和认知功能障碍9。此外，2020 MAGNIMS共识中提到，BVL可用以评估药物对疾病相关的神经退行性改变的作用，建议将其作为临床试验的次要终点甚至主要终点10。同时研究表明，相比NEDA-3，NEDA-4能更准确地预测MS患者长期疾病进展11。因此，纳入BVL使得NEDA-4成为更为全面的疗效评价指标。
新型DMT药物奥扎莫德的疗效及NEDA-4达标情况？
目前已有多种DMT药物在我国上市，DMT药物在实现NEDA-4治疗目标方面仍存在未被满足的需求。
奥扎莫德是今年在我国获批上市的新型S1P受体调节剂，其在大规模Ⅲ期临床研究中“全面评估脑容量丢失”。奥扎莫德关键Ⅲ期SUNBEAM & RADIANCE研究显示，与IFNβ-1a相比，奥扎莫德可显著降低年复发率，有效控制残疾进展，显著降低MRI活动度，并且可以显著减少BVL，其中皮层灰质容量丢失降幅高达60%~84%12,13。此外，奥扎莫德使用2年的NEDA-4达标率高达33.5%（重定基线）14。因此，奥扎莫德能满足更高的MS治疗目标，可为MS患者提供新的治疗选择。
总结
随着MS临床研究的不断深入，DMT药物数量逐渐增多，扩宽了患者的治疗选择，为了更加全面地评估治疗效果，综合多种指标的NEDA作为新兴的治疗目标逐渐发展起来，成为评价药物治疗效果的重要指标。其中，NEDA-3更多关注疾病的炎症性成分，忽视了脑萎缩和认知功能障碍等与神经退行性变相关的指标，而NEDA-4在NEDA-3的基础上增加了BVL这一评估维度，可以更加全面地评估疾病活动和进展。临床中选择DMT药物时，也应综合考虑药物在控制炎症和延缓神经退行性变两方面的影响，才能够有效地控制疾病，显著改善长期预后。奥扎莫德作为国内新上市的高效口服DMT药物，不仅能有效改善躯体症状，而且可以延缓脑萎缩、改善认知功能，实现更全面的NEDA-4治疗目标，为更多MS患者提供了更多的治疗选择。
专家简介
张美妮教授
山西医科大学第一医院神经内科副主任主任医师、医学硕士、硕士生导师、澳大利亚高级访问学者
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会委员
中国免疫学会神经免疫分会常务委员
中国卒中学会免疫分会常务委员
山西省免疫学会神经感染免疫专业委员会主任委员
山西省医学会罕见病专业委员会副主任委员
担任《中国神经免疫学和神经病学杂志》编委
主持多项国家级、省级科研课题，参与主持多项国际多中心临床药物研究，发表相关学术论文50余篇，包括The Lancet Neurology、J Neurol NeurosurgPsychiatry等SCI期刊10余篇。
荣获中国杰出神经内科医师奖山、西省“三晋英才”支持计划拔尖骨干人才、山西省卫生计生委先进典型及三晋好医生等荣誉称号。
视频编号：2084-CN-2300097
文档编号：2084-CN-2300096
参考文献：
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